سریال «خانم اسکارلت و دوک» درباره زنی به نام «الیزا اسکارلت» است که در شهر لندن زندگی می کند. بعد از این که پدر او فوت می کند. برای امرار معاش روزانه خود در آژانس کاراگاهی پدرش به جای پدرش مشغول می شود. او برای فعالیت در چنین شغلی نیاز به یک همکار مرد دارد تا در حل معماهای جنایی به وی کمک کند. در ادامه با شخصی به نام کارآگاه «ویلیام ولینگتون» معروف به «دوک» آشنا می شود و با او ماجراهای سخت و جدیدی را شروع می کند.